急性髓系白血病（AML）是一种克隆性造血干细胞的恶性肿瘤，其特征是未成熟的髓系原始细胞在骨髓中分化停滞并积聚，导致造血功能抑制。尽管接受了标准治疗，大多数患者仍会复发，复发后预后不佳，中位总生存期仅为6个月，5年生存率为10%。虽然iPSC衍生的自然杀伤细胞（iNK）、T细胞（iT）或巨噬细胞（iM）已显示出对AML的抗肿瘤活性，但在AML的治疗中仍面临各种挑战，提高iPSC衍生免疫细胞产品的抗肿瘤功能仍是研究者关注的重点。

2025年4月30日，杭州启函生物科技有限公司杨璐菡、何向军以及浙江大学黄河教授作为共同通讯作者，何向军、王林钦、曾文秀、王艺芸共同担任第一作者，在《Trends in Biotechnology》在线发表了题为"Regulatable C-X-C chemokine receptor type 4 in iPSC-derived NK cells improves bone marrow chemotaxis and targeting resident tumor"的研究论文。

NK细胞是固有免疫细胞，临床数据显示它们在肿瘤治疗中具有良好的安全性，并且没有诱导移植物抗宿主病的风险，因此被视为天然的通用型细胞治疗产品。针对AML，团队利用诱导多能干细胞（iPSC）技术平台开发通用型细胞治疗产品。该产品有望通过多基因编辑赋予更多功能，从而提高治疗效果，增强其临床应用前景。

研究团队在开发iPSC-NK产品时发现，由于CXCR4基因表达较低，iNK的骨髓浸润能力受到限制，这严重影响了其对AML的治疗效果。通过机制研究，团队揭示CXCR4的表达会抑制iPSC向造血干细胞的分化，导致无法获得CXCR4阳性的iNK。为了解决这一问题，研究团队采用CRISPR/Cas9技术开发了一种时空调控的基因表达系统。该系统通过在颗粒酶B（GZMB）基因位置敲入CXCR4基因，使CXCR4在iNK成熟阶段特异性表达，而不影响iNK的分化。通过这种时空调控的基因编辑方法，我们成功获得了CXCR4增强的iNK，这类NK细胞具有显著的骨髓浸润能力，从而改善了AML小鼠模型的治疗效果。为了进一步提高治疗效果，研究团队在CXCR4增强型的基础上，加入了靶向AML肿瘤的CAR分子，进一步提升了最终产品对AML的治疗效果。这突显了CXCR4在介导iNK骨髓趋化性中的重要性，并提供了一种涉及精准基因工程的战略方法，以增强iNK在AML中的治疗效果，标志着推进AML细胞治疗的一种实用且有前景的途径。

总体而言，该研究通过开发针对AML的通用细胞治疗产品，构建了来源于iPSC的多基因编辑CXCR4+ CAR-NK细胞，并充分评估了其治疗AML的潜力，为临床应用提供了重要依据。同时，研究还表明，iPSC来源的细胞治疗产品在分化过程中会受到某些基因的调控，这对最终产品的功能产生了显著影响。而时空调节基因表达系统的建立为解决这一问题提供了策略，极大地推动了后续细胞治疗产品的开发。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167779925000812

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